Özet

Hastane kökenli santral sinir sistemi enfeksiyonları hastane enfeksiyonları arasında yüksek mortalite nedeniyle önemli bir yere sahiptir. Hastane kökenli menenjit etkenleri altta yatan hastalığa ve bağışıklık sisteminin durumuna göre farklılık göstermektedir. Gram-negatif çomaklar, Staphylococcus aureus ve koagülaz-negatif stafilokoklar en sık saptanan etkenlerdir. Giderek artan direnç sorunu nedeniyle tedavide zorluklarla karşılaşılmaktadır. Özellikle çoklu ilaç direncine sahip kökenlerin tedavisinde seçenekler sınırlıdır. Bu derlemede, hastane kökenli ve metisiline dirençli S. aureus menenjitlerine tedavi yaklaşımları irdelenmiştir.

Giriş

ETKENLER
Başlıca hastane kökenli menenjit etkenleri Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. ya da Enterobacter spp. gibi gramnegatif basiller ile stafilokoklar ve enterokoklar gibi gram-pozitif koklardır[3].

Durand ve arkadaşlarının yaptıkları, 27 yıllık bir dönemde saptanan 493 menenjit atağının incelendiği çalışmada, olguların %40’ının (197 olgu) hastane kökenli menenjit olduğu belirtilmiştir[2]. Aynı çalışmada, etken olarak olguların %33’ünde gram-negatif basil, %9’unda ise S. aureus’un saptandığı rapor edilmiştir[2]. Hollanda’da yapılan bir çalışmada, 48 hastada gelişen 50 hastane kökenli menenjit atağında, etken olarak 13 (%26) olguda Streptococcus pneumoniae, 12 (%24) olguda S. aureus, 4 (%8) olguda ise Haemophilus influenzae saptanmıştır[4].

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde, 1993-2002 yılları arasında takip edilen 51 hastane kökenli menenjit olgusundan 49’unda beyin omurilik sıvısı (BOS)'nda üreme olmuştur ve toplam 67 etken soyutlanmıştır. Olguların 20’sinde etken olarak stafilokoklar saptanırken, yedi hastadan MRSA izole edilmiştir. Kırk bir BOS örneğinde ise gram-negatif bakterilerin soyutlandığı bildirilmiştir[5]. Sacar ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada 2000-2004 yılları arasında Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde gelişen 22 SSS şant enfeksiyonu incelenmiştir. Aynı çalışmada, şantların %33 oranında konjenital hidrosefali, %23 oranında ise menenjit nedeniyle takıldığı ve şantlarda saptanan etkenlerin sıklık sırasına göre S. aureus (s= 6, %30), Acinetobacter spp. (s= 4, %20) ve Staphylococcus epidermidis (s= 3, %15) olduğu belirtilmiştir. Soyutlanan S. aureus kökenlerinin ikisi metisiline dirençli olarak bildirilmiştir[6].

RİSK FAKTÖRLERİ
Hastane kökenli menenjit olgularında başlıca altta yatan faktörler; beyin cerrahisi girişimi ve şant ve/veya lomber drenaj gibi yabancı cisim varlığıdır[3]. Hastanede yatan hastalarda menenjit riski, eşlik eden başka bir enfeksiyon odağı varlığında yaklaşık altı kat artmaktadır[ 7]. Menenjit gelişme riski yapılan girişime göre farklılık göstermektedir. Kraniyotomi sonrası %0.8-1.5 oranında menenjit gelişme riski vardır. Ventrikül içi kateterle ilişkili menenjit insidansı %4-17 arasında, lomber drenajı olan hastalarda %5, kafa travması sonrası ise %1.4’tür. Lomber ponksiyon sonrasında, yaklaşık olarak 10.000-50.000 olgudan birinde menenjit gelişmektedir[8].

Stafilokokal menenjitler çoğunlukla cerrahi sonrasında gelişmekle beraber altta yatan hastalığa bağlı olarak da oluşabilir. MRSA’ya bağlı menenjitler ise genellikle BOS şantı olan, beyin cerrahisi operasyonu sonrası erken dönemdeki veya kafa travması geçiren hastalarda gelişir. Olguların yaklaşık %60’ı kafa travması veya nöroşirürjik girişim sonrası ortaya çıkar[9,10]. Enfektif endokardit, osteomiyelit, pnömoni gibi bir enfeksiyon odağından hematojen yayılım sonucunda da stafilokoksik menenjit gelişebilir[9]. Altta yatan durumlar; diyabet, alkolizm, diyaliz ihtiyacı olan kronik böbrek yetmezliği, damar içi ilaç kullanımı ve malignitelerdir[ 11].

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 1993-1998 yılları arasında 52 olguda gelişen 55 hastane kökenli menenjit atağının retrospektif olarak incelendiği çalışmada, olguların 26’sında ventriküloperitoneal şant öyküsü olduğu bildirilmiştir. S. aureus, 16 (%33) olguda saptanırken, S. aureus menenjitlerinin %13’ünün şant ameliyatı sonrasında geliştiği belirtilmiştir[ 12].

Pintado ve arkadaşlarının 44 olguluk S. aureus menenjiti serilerinde, 28 olgu postoperatif, 16 olgu ise spontan menenjit olarak değerlendirilmiştir. Postoperatif menenjitli hastalarda en sık rastlanan altta yatan durumlar; BOS kaçağı, intrakraniyal yabancı cisim ve kafa travması olarak belirtilmiştir. Yazarlar olguların yedisinde eş zamanlı stafilokokal yara yeri enfeksiyonu bulunduğunu bildirmişlerdir[13].

EÜTF Beyin Cerrahisi Kliniğinde beyin cerrahisi operasyonu sonrası gelişen 10 MRSA menenjitinde, altta yatan nedenler incelendiğinde, dördünde şant enfeksiyonu, üçünde malignite ve ikisinde trafik kazası sonrası boyun omurlarında kırık öyküsü olduğu görülmüştür[ 14]. EÜTF’de beyin cerrahisi operasyonu sonrası stafilokokal menenjit gelişen 17 olgunun incelendiği başka bir çalışmada ise, hastaların dokuzunda ventriküloperitoneal şant, birinde ise ventriküloatriyal şant öyküsü saptanmıştır[15]. Diğer olguların ise lomber dar kanal, intraserebral hematom (iki olgu), menanjiyom (iki olgu), spondilolistezis ve posterior fossa tümörü nedeniyle opere edildiği bildirilmiştir.

Aguilar ve arkadaşları 1999-2008 yılları arasında, S. aureus menenjitlerini derledikleri makalelerinde, 668 bakteriyel menenjit olgusunun 33 (%4.9)’ünün BOS kültüründe S. aureus üremesi olduğunu bildirmişlerdir. Aynı çalışmada, metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) 17 olguda izole edilirken, MRSA saptanan 16 olgudan altısı postoperatif, 10’u ise hematojen menenjit olarak değerlendirilmiştir. Hematojen menenjit ile ilişkili risk faktörleri ise; ileri yaş, damar içi ilaç kullanımı, altta yatan kronik hastalıklar, ateş, septik şok, bakteremi ve bilinç değişikliği olarak belirtilmiştir[16].

MORTALİTE
Yurt dışında yapılmış çalışmalarda hastane kökenli bakteriyel menenjitlerin mortalitesi %16-35 arasında değişmektedir[2,4,17]. Türkiye’de yapılan çalışmalarda ise hastane kökenli menenjitlerin mortalitesi %11-47 arasında saptanmıştır[12,18-20].

Dizbay ve arkadaşlarının çalışmasında, 2003-2009 yılları arasında takip edilen 48 nozokomiyal SSS enfeksiyonunda mortalite %33 olarak belirlenmiştir. Aynı çalışmada, ekstraventriküler drenaj varlığı, invaziv girişimler, dirençli gram-negatif patojenlerle gelişen menenjit ve genç yaş, mortaliteyi artıran risk faktörleri olarak belirtilmiştir[18].

Erdem ve arkadaşlarının çalışmasında ise, beyin cerrahisi ameliyatı geçiren 2265 hastanın 62 (%2.7)’sinde menenjit geliştiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada, mortalite ile ilişkili bağımsız risk faktörleri; Glasgow koma skoru < 10, BOS şekerinin düşük olması ve eşlik eden başka bir hastane enfeksiyonunun varlığı olarak saptanmıştır[21].

S. aureus menenjitlerinin mortalitesi %14-77 arasında değişmekle birlikte, spontan menenjitlerde %19- 71, postoperatif gelişen menenjitlerde ise %11-28 arasındadır[ 22-27]. Hastane kökenli S. aureus menenjitlerinde olasılıkla BOS akıntısı ve/veya lomber/ekstraventriküler drenaj uygulamasına bağlı olarak BOS basıncının çok artmaması nedeniyle olgular nispeten hafif klinikle seyretmektedir. Buna karşı spontan S. aureus menenjitlerinin, daha çok bakteremik seyretmesi, daha yaşlı hastalarda görülmesi ve genelde bu menenjitlerin SSS dışında başka bir yerdeki stafilokokal enfeksiyon odağından hematojen yayılım sonucu gelişmesi nedeniyle, bilinç bulanıklığı, peteşiyal döküntü ve mortalite daha yüksektir[23,24,26-28]. MRSA menenjitlerinin mortalitesi %10-62 arasında değişmektedir[14-16,29].

KLİNİK
Hastane kökenli menenjitlerde klasik triad (ateş yüksekliği, bilinç bulanıklığı ve ense sertliği) nispeten daha az saptanır. Hastane kökenli 50 menenjit olgusunun değerlendirildiği bir çalışmada, bakteriyel menenjitin klasik bulguları olan ateş yüksekliği, baş ağrısı ve ense sertliği birlikteliği %70, bilinç değişikliği ise %41 oranında saptanmıştır[4].

Şant ile ilişkili enfeksiyonlarda meninks irritasyon bulguları olguların %50’sinden azında saptanırken, subfebril ateş yüksekliği ve halsizlik gibi belirtiler sıktır[ 8]. Belirtiler şantın işlev bozukluğuna bağlı olarak gelişirken, sıklıkla baş ağrısı, bulantı ve kusma tabloya eşlik eder.

S. aureus menenjitleri çoğunlukla hastane kökenlidir. Kliniği toplum kökenli menenjitlere göre nispeten daha hafif seyirlidir. S. aureus ile gelişen 37 menenjit atağının incelendiği bir çalışmada, ateş (%73) ve bilinç bulanıklığı (%48.6) en sık saptanan bulgular olarak belirtilmiştir[30]. Pintado ve arkadaşları postoperatif S. aureus menenjiti gelişen hastalarda, bilinç bozukluğu, ense sertliği, peteşiyal döküntü, bakteremi ve septik şokun spontan S. aureus menenjiti gelişenlere göre daha az görüldüğünü bildirmişlerdir[4]. Postoperatif olarak gelişen MRSA menenjitlerinde, bilinç değişikliği olguların %66-81’inde, ateş yüksekliği ise %50- 77’sinde görülmektedir[15,16].

TEDAVİ
Akut bakteriyel menenjit kuşkusunda hızla tanısal değerlendirmenin yapılması ve en kısa sürede antimikrobiyal tedavinin başlanması önerilmektedir. Lomber ponksiyon yapılamıyorsa veya hastaya kraniyal görüntüleme yapılması gerekiyorsa, BOS incelemesi gecikeceğinden, kan kültürü alındıktan sonra, hastanın altta yatan durumuna ve yaşına göre ampirik antimikrobiyal tedaviye başlanır[31,32].

Birçok enfeksiyon hastalığından farklı olarak bakteriyel menenjitlerde antibiyotik tedavileri çoğu zaman prospektif, çift-kör çalışmaların bulgularına göre yapılamamaktadır. Buna karşın, verilerin çoğu deneysel hayvan menenjit modellerinden elde edilmektedir[32].

Menenjit tedavisinde seçilecek olan antimikrobiyal ajanın, BOS’a geçişinin iyi olması gerekir. Düşük molekül ağırlıklı ve lipidde çözünen antibiyotikler kan beyin bariyerini daha iyi geçerken, proteine bağlanma geçişi azaltır. Antibiyotiklerin farmakokinetik özellikleri BOS’a geçişte önemli olmakla birlikte, kan beyin bariyerine geçişi etkileyen en önemli etmen meningeal yangının varlığıdır. Örnek olarak normalde BOS’a düşük düzeyde (%0.5-2) geçen penisilinin yangı esnasındaki geçiş oranı %10-15’tir. Yangı gerileyince antibiyotiklerin BOS’a geçişi de azalacağından, tedavi süresince yeterli ilaç düzeyi elde edebilmek için antibiyotikler en yüksek dozda ve damar içi yolla verilmelidir. Menenjit tedavisinde kullanılacak olan antibiyotiklerin pürülan BOS’da bakterisidal aktivitesinin olması ve stabil kalması da önemlidir[11]. Antibiyotiklerin in vivo BOS’a geçiş oranları; seftazidim %20-40, seftriakson %8-16, sefepim %10, imipenem %8.5, meropenem %2, linezolid %60-70, vankomisin %7-14 ve daptomisin %5-6’dır[33].

Beyin cerrahisi sonrası veya BOS şantı olanlarda gelişen menenjitlerde sık rastlanan etkenler olan S. aureus, koagülaz-negatif stafilokok (özellikle S. epidermidis) gibi gram-pozitif etkenlere yönelik olarak vankomisinle birlikte P. aeruginosa ve diğer gram-negatif aerop basillere yönelik olarak sefepim veya seftazidim veya meropenem başlanması önerilmektedir. Etken soyutlandıktan sonra tedavi, bakterinin duyarlılık paternine göre yeniden düzenlenmelidir[34].

MRSA menenjitinde ise ilk tedavi seçeneği vankomisindir. Meninks yangısı olmadığında, BOS’a geçişi az olan vankomisinin yanına rifampisin eklenebilir. Vankomisin intratekal de kullanılabilir[16,35]. Alternatif tedavi seçenekleri arasında, linezolid ve trimetoprimsülfametoksazol de önerilmektedir[36,37]. Arda ve arkadaşları literatürde teikoplanin kullanılarak tedavi edilen ilk MRSA menenjiti olgularını sunmuşlardır[29]. Sipahi ve arkadaşları MRSA ile oluşturulmuş deneysel tavşan menenjit modelinde damar içi teikoplaninin en az vankomisin kadar etkili olduğunu göstermişlerdir[38]. Bunlara karşı Avrupa menenjit tedavi rehberinde MRSA menenjitinin tedavisinde linezolid önerilmektedir[37]. Son zamanlarda yayınlanan bir çalışmada Sipahi ve arkadaşları, sekiz MRSA menenjiti olgusundan yedisinin linezolid ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğini bildirmişlerdir[ 15]. Ntziora ve arkadaşları yaptıkları sistematik derlemede linezolid ile tedavi edilmiş dört metisiline dirençli koagülaz-negatif stafilokok ve üç MRSA menenjiti bildirmişlerdir[39]. MRSA menenjitli olgularda vankomisin ile linezolidin karşılaştırıldığı retrospektif bir çalışmada, linezolid ile tedavi edilen dokuz olgudan yedisinde, vankomisin ile tedavi edilen sekiz olgudan ise ikisinde beşinci günde BOS’da sterilizasyon sağlanabildiği (p= 0.044) bildirilmiştir. Aynı çalışmada vankomisin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri 2 mg/L olan altı MRSA menenjitinden ancak birisinde vankomisinle beşinci günde BOS sterilizasyonu sağlanabildiği belirtilmiştir[40-42].

Dirençli gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılabilecek bir diğer ajan ise daptomisindir. Daptomisinin farklı etkenlerle gelişen menenjitlerin tedavisinde başarılı olduğunu gösteren çeşitli olgu bildirileri vardır. Riser ve arkadaşları, tekrarlayan MSSA bakteremisi ve MSSA menenjiti olan bir olgunun yüksek doz (9 mg/kg) daptomisin ile tedavi edildiğini ve BOS’a geçişin %5 olarak saptandığını bildirmişlerdir[ 41]. Lee ve arkadaşları, vankomisin allerjisi gelişen ve septik beyin embolileri olan MRSA menenjitli bir olgunun, daptomisinle başarılı bir şekilde tedavi edildiğini rapor etmişlerdir[42]. MRSA’ya bağlı menenjit ve bakteremisi olan bir olgunun da daptomisin, linezolid ve rifampisin kombinasyonuyla tedavi edildiği bildirilmiştir[ 43]. Enterokokal SSS enfeksiyonlarının tedavisinde de daptomisinin kullanıldığı ve tedavi başarısı elde edildiğini gösteren olgu raporları vardır[44-46].

Daptomisinin etkinliği farklı etkenlerle oluşturulmuş deneysel menenjit modellerinde de değerlendirilmiştir. Gerber ve arkadaşları tavşan menenjit çalışmasında, MSSA menenjitinde 15 mg/kg daptomisinin sekiz saatlik tedavi süresi sonunda vankomisinden daha üstün olduğunu bildirmişlerdir[47]. Son zamanlarda yapılan MRSA ile oluşturulmuş başka bir deneysel tavşan menenjit modeli çalışmasında, Bardak Özcem ve arkadaşları daptomisinin antibakteriyel etkinliğinin en az vankomisin kadar olduğunu ve MRSA menenjitlerinin tedavisinde alternatif tedavide kullanılabileceğini bildirmişlerdir[48].

Sık rastlanan başka bir etken olan Acinetobacter cinsi bakterilerle gelişen enfeksiyonların tedavisinde ideal bir tedavi seçeneği yoktur. Karbapenemler, sulbaktam, florokinolonlar, aminoglikozidler, kolistin, sefepim ve tigesiklin gibi antimikrobiyaller tedavi seçenekleri arasındadır[49]. Giderek artan direnç sorunu nedeniyle, tedavide zorluklarla karşılaşılmaktadır. Özellikle çoklu ilaç direncine (çoklu ilaç direnci, üç ya da daha fazla antibiyotik grubuna direnç olarak tanımlanır) sahip kökenlerin tedavisinde seçenekler sınırlıdır[50]. Karbapenem duyarlı kökenlerde duyarlıysa sefepim ya da seftazidim, değilse meropenem kullanılabilir. Karbapenem dirençli kökenlerle gelişen, hayatı tehdit eden SSS enfeksiyonlarının tedavisinde ise sulbaktam, intratekal aminoglikozidler, kolistin veya tigesiklin ile tedavi edildiği bildirilen olgu sunumları bulunmaktadır. Kendirli ve arkadaşları yalnızca netilmisin ve imipeneme duyarlı bir pediatrik Acinetobacter baumannii menenjiti olgusunda, imipeneme yanıt alamamaları üzerine yüksek doz (300 mg/kg/gün) ampisilin/sulbaktama geçtiklerini ve bu tedaviyle başarılı olduklarını bildirmişler, buna karşı kökenin meropenem duyarlılığı hakkında bilgi vermemişlerdir[51]. Sipahi ve arkadaşları meropenem ile yanıt alınamayan bir A. baumannii olgusunu 12 g/gün ampisilin/sulbaktam ile tedavi ettiklerini bildirmişlerdir[52]. Sayın Kutlu ve arkadaşları da karbapeneme dirençli bir A. baumannii menenjiti olgusunu 12 g ampisilin/6 g sulbaktam ile tedavi ettiklerini bildirmişlerdir[53].

Kolistinin A. baumannii ile gelişen menenjit olgularında kullanımına ilişkin literatürdeki veriler de olgu sunumlarıyla sınırlıdır[54]. Çoklu ilaca dirençli A. baumannii ile gelişen bir menenjit olgusunda, tedavide 5 mg/kg/gün (1.000.000 U 4 x 1) kolistin kullanılmıştır. Tedavi başarısı sağlanan olguda kolistinin BOS’a serum seviyesinin %25’i kadar geçtiği saptanmıştır[55]. Yakın zamanda Falagas ve arkadaşlarının gram-negatif bakterilerle gelişen menenjitlerin tedavisinde polimiksin kullanımına ilişkin yaptıkları sistematik derlemede, toplam 64 gram-negatif bakteriyle ilişkili menenjit atağının 51 (%80)’inde polimiksin kullanımı ile kür sağlandığı bildirilmektedir. Aynı çalışmada Acinetobacter spp. ile enfekte 11 olgunun 10 (%91)’unun kolistin ile başarıyla tedavi edildiği belirtilmiştir[56].

Çoklu ilaca dirençli A. baumannii ile gelişen hastane kaynaklı menenjitlerin tedavisinde kullanılan antibiyotiklerden biri de tigesiklindir. Literatürde tigesiklin ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiş A. baumannii menenjitli iki olgu sunumu vardır[57,58]. Tigesiklinin kullanımına ilişkin sınırlı sayıda hayvan deneyi de bulunmaktadır. Penisiline dirençli S. pneumoniae ile geliştirilmiş deneysel menenjit modelinde, tigesiklinin farklı dozları ve vankomisinle birlikte kullanımı değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, 20 mg/kg'ın üzerindeki tigesiklin dozlarının bakterisidal olduğu ve tedavinin üçüncü saatindeki tigesiklin BOS düzeyinin 1 μg/mL’nin üzerinde olduğu saptanmıştır[59]. Diğer bir deneysel çalışmada ise, MRSA ile oluşturulmuş tavşan osteomiyelit modelinde tigesiklin günde iki kez 14 mg/kg dozunda kullanılmıştır[60].

Enterokok menenjitlerinin tedavisinde ise, uluslararası rehberler; ampisiline duyarlılık söz konusu ise ampisilin + gentamisin, ampisiline dirençli kökenlerde ise vankomisin + gentamisin kullanılmasını önermektedir[ 8,34]. Vankomisine dirençli enterokok (VRE) menenjitlerinde ise linezolid ve daptomisin ile tedavi edildiği belirtilen olgular vardır. Ntziora ve arkadaşları yaptıkları sistematik derlemede, linezolid ile tedavi edildiği bildirilen altı enterokok menenjiti bildirmişlerdir[39]. Jaspan ve arkadaşları ise pediatrik bir olguyu intratekal daptomisin ve intravenöz tigesiklinle tedavi ettiklerini rapor etmişlerdir[45]. Le ve arkadaşları da daptomisin (6-12 mg/kg) ve gentamisin ya da linezolid kombinasyonlarıyla üç VRE menenjiti olgusunu başarıyla tedavi ettiklerini belirtmişlerdir[46].

Karbapeneme dirençli Pseudomonas spp. ile gelişen menenjitlerde ise tedavi seçenekleri intravenöz/ intratekal aminoglikozidler ve kolistinle sınırlıdır[8,34].

İntratekal Tedavi
Damar içi tedaviye yanıtsız/dirençli Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., E. coli, Klebsiella pneumoniae menenjitlerinde gentamisin (4-8 mg), netilmisin (150 mg’a kadar) ve amikasin (5-50 mg) gibi aminoglikozidler ya da kolistin (5 mg ya da 75.000 U) ile intratekal tedavi uygulanabilir[8,14,61]. Primer tedaviye yanıt alınamayan gram-pozitif bakteri menenjitlerinde ise vankomisin (5-50 mg) ya da teikoplanin (50 mg’a kadar) intratekal olarak kullanılabilir. İntratekal antibiyotik tedavisi kararı verirken bu uygulamaya ait verilerin olgu sunumu ya da serilerine ait olduğu, herhangi bir antibiyotiğin intratekal uygulaması için endikasyonu olmadığı, epileptik atak gibi yan etkilerin gelişebileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Verilecek antibiyotik miktarı, ortalama 150 mL BOS’da MİK değerinin yaklaşık 20 katı konsantrasyon elde etmeye yönelik hesap yapılarak da elde edilebilir[8].

Sonuç

Gram-negatif bakterilerle gelişen menenjitlerde ise tedavi, bakterinin duyarlılık paternine göre yönlendirilmelidir. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üreten kökenlerde meropenem, karbapeneme dirençli kökenlerde kolistin ile bakteri türüne göre tigesiklin, sulbaktam, intratekal veya intravenöz aminoglikozid kullanılabilir.

VRE menenjitlerinde linezolid ya da daptomisin ya da tigesiklinli kombinasyonlar eldeki tedavi seçenekleridir.