Öz
Giriş: İnsan immün yetmezlik virüsü (Human immunodeficiency virus-HIV) ya da AIDS (Edinsel İmmün Yetmezlik Sendromu-Acquired immune deficiency syndrome), hepatit B (HBV) ve C virüs (HCV) enfeksiyonu ile ilişkili morbidite ve mortalite üzerine majör bir etkiye sahiptir. İnsan immün yetmezlik virüsü/ HBV ve HIV/HCV ko-enfekte hastalarda fibroziste progresyon, siroz riskinde artış, son dönem karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler karsinom sadece HBV veya HCV ile enfekte hastalara göre daha yüksek oranda görülmektedir. Hepatosellüler karsinom aynı zamanda HIV (+) hastalarda HIV (-) hastalara göre daha erken yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Çalışmamızda ortak bulaş yolları nedeni ile HIV/AIDS hastalarında HBV ve HCV’nin seroprevalansını araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde 2011-2016 arasında takipli 113 HIV/AIDS hastası retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların demografik verileri, HIV bulaş yolları, hepatit B’nin yüzey antijeni (HBsAg), anti-HBsAg, anti-HBcAg immünoglobulin (Ig) total ve anti-HCV seroloji sonuçları ve serum HBV DNA ile HCV RNA düzeyleri hasta dosyalarından elde edildi.
Bulgular: Toplam 113 HIV/AIDS hastasının 94’ü (%83,2) erkek, 19’u (%16,8) kadın idi. Yaş ortalaması 40,22 (±11,41) idi. Hastaların sekizinde (%7) HBsAg (+), 31’inde (%27,4) anti-HBcAg total Ig (+), altısında (%5) izole anti-HBcAg total Ig (+), 47’sinde (%41,5) anti-HBsAg ve üçünde (%2,6) anti-HCV (+) saptandı. Hepatit B virüs ile enfekte hastaların hepsi heteroseksüel idi. Hepatit C virüs ile enfekte üç hastanın ikisi ise (%66,6) intravenöz ilaç kullanıcısıydı. İnsan immün yetmezlik virüsü/HBV ko-enfekte hastalarda siroz bulguları yoktu, ancak HIV/HCV ko-enfekte bir hastada karaciğer siroz bulguları mevcuttu.
Sonuç: Hepatit B virüs, HCV ve HIV’in ortak bulaş yollarından dolayı hepatitlerin serolojik ve virolojik belirteçleri, ko-enfeksiyonların tanı ve tedavisinde gereklidir. Ko-enfeksiyon kronik hepatiti progrese etmektedir. Bu durum, hastalarda siroz gibi olası komplikasyonları önlemek açısından önem taşımaktadır. Bu nedenle HIV ile enfekte tüm hastalar HBV ve HCV açısından takip edilmelidir.
Anahtar Kelimeler: HIV, hepatit B virüs, hepatit C virüs, seroprevalans, koenfeksiyon
Giriş
Çalışmamızda HIV/AIDS olgularında HBV ve HCV enfeksiyonlarının birlikteliği ve bulaş yollarına göre ko-enfeksiyonların seroprevalansını tespit etmeyi amaçladık.
Yöntem
Çalışmaya Gaziantep Üniversitesi Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde 2011-2016 yılları arasında takipli toplam 113 HIV/AIDS tanılı hasta alındı. Olgularda HBV enfeksiyonu HBsAg, anti-HBsAg ve anti-HBcAg immünoglobulin (Ig) total; HCV enfeksiyonu anti-HCV serolojik göstergeleri “enzyme-linked immunosorbent assay” (ELISA) ile, HCV RNA ve HBV DNA ise gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) testi ile tarandı. Hastalarda HBsAg, anti- HBsAg ve anti-HCV antikorlarının saptanması için ticari ELISA testleri (Abbott Diagnostics, Architect System, ABD) üretici firmanın önerileri doğrultusunda uygulandı. Hepatit B virüs ve HCV viral yükünün tespiti için, gerçek zamanlı PZR sistemleri (COBAS AmpliPrep, COBAS TaqMan HBV gerçek zamanlı PZR, COBAS TaqMan HIV-1 gerçek zamanlı PZR, ABD) üretici firmanın önerileri doğrultusunda çalışıldı. Hastaların laboratuvar sonuçları dosyalar ve elektronik arşivden elde edildi. Etik kurul onayı alındı (2016/109). Takipli tüm hastalar demografik veriler, başlangıç ve son CD4+ lenfosit düzeyleri, bulaş yolları ve eşlik eden viral hepatit açısından retrospektif olarak incelendi.
Bulgular
Hepatit B ve HCV açısından serolojik olarak negatif olan hastalarda viral yük saptanmadığından hastaların hiçbirinde okült HBV ve HCV enfeksiyonu saptanmadı. Tüm olgularda HBV DNA çalışıldı. Toplam 113 olgunun sekizinde (%7) HBsAg (+), 31’inde (%27,4) anti-HBcAg total Ig (+), altısında (%5) izole anti-HBcAg total Ig (+) ve 47’sinde (%41,5) anti-HBsAg (+) saptandı (Tablo 1). İzole anti-HBcAg total Ig (+) olan hastalara HBV reaktivasyonu açısından altı ayda bir HBV DNA takibi yapıldı. Sekiz (%7) HBsAg (+) hastanın biri lamivudin bazlı, altısı tenofovir bazlı, biri ise entekavir bazlı tedavi alıyordu. Tamamında heteroseksüel cinsel ilişki öyküsü varken hiçbirinde intravenöz ilaç kullanımı yoktu. Tedaviye rağmen iki hastada HBV DNA pozitifti. Hepatit B virüs/ HIV ko-enfeksiyonu olan hastaların hiçbirinde karaciğer sirozu bulguları saptanmadı. Hepatit B açısından duyarlı olan hastalara HBV aşısı önerildi.
Üç (%2,6) hastada anti-HCV (+) saptandı. Bu hastaların ikisinde intravenöz ilaç kullanımı ve heteroseksüel ilişki öyküsü vardı. Tüm olgularda bir kez HCV RNA çalışıldı. Sadece birinde HCV RNA pozitif idi. Hepatit C virüs RNA’sı pozitif olan hastanın tanı anında CD4+ lenfosit düzeyi <200 hücre/mm3 olduğundan ART’yi müteakiben bir ay sonra kronik HCV tedavisi başlandı. Hepatit C virüs/HIV ko-enfeksiyonu olan bir hastada (%33) kompanse karaciğer siroz bulguları vardı.
Çalışmamızda HIV/HBV ko-enfeksiyonlu hastalarda ART sonrasında HBV DNA düzeyi geriledi, CD4+ lenfosit düzeyleri ise yükseldi. Tanı anında HIV/HBV ko-enfeksiyonlu hastalarda CD4+ lenfosit düzeyi ortalaması 210 hücre/mm3 iken, tedavi ile beraber bu değer 455 hücre/mm3 saptandı.
Tartışma
Dünya genelinde HIV ile enfekte olguların yaklaşık %10’unda kronik HBV görülmektedir[9, 10]. ABD’de yapılan bir çalışmada 16,248 HIV/AIDS hastasında %8 oranında kronik HBV tespit edilirken, başka bir çalışmada HIV/AIDS hastalarının %33’ünde kronik HCV enfeksiyonu tespit edilmiştir[11, 12]. Çalışmamızda HIV ile enfekte bireylerin %27,4’ünün HBV ile karşılaştığı, %7’sinde ise kronik HBV enfeksiyonu saptanmıştır. Ülkemizde yapılan bir çalışmada HIV ile enfekte bireylerin %40’ının HBV ile karşılaştığı, %4’ünde ise kronik HBV enfeksiyonu olduğu bildirilmiştir[13].
Çalışmamızda HIV/HBV ko-enfeksiyonlu hastaların biri lamivudin bazlı, altısı tenofovir bazlı, biri ise entekavir bazlı tedavi alıyordu. Hastaların hiçbirinde daha önceden kronik HBV tedavi öyküsü yoktu. Karaciğer biyopsisi yapılmadan başlanan ART ile olgularımızın HBV DNA düzeyleri geriledi, CD4+ lenfosit düzeyleri ise yükseldi. Tanı anında HIV/HBV ko-enfeksiyonlu hastalarda CD4+ lenfosit düzeyi ortalaması 210 hücre/mm3 iken, tedavi ile beraber bu değer 455 hücre/mm3 saptandı (Tablo 2). Hastaların hiçbirinde karaciğer siroz bulguları yoktu. Matthews ve ark.’nın[14] yapmış olduğu çalışmada ko-enfekte hastalarda tanı anındaki CD4+ lenfosit sayısı ortalaması 36 hücre/mm3 iken 24. haftada 133 hücre/mm3, 48. haftada ise 202 hücre/mm3 düzeyine yükseldiği saptanmıştır. Aynı çalışmada hastaların HBV DNA seviyeleri de gerilemiştir. Kosi ve ark.’nın[15] çalışmasında ise 110 HIV/HBV koenfeksiyonlu olgunun %53’üne lamivudin, %38’ine tenofovir, %44’üne ise tenofovir + emtrisitabin bazlı tedavi verilmiş ve bu olgularda HBV DNA seviyelerinde düşüş, CD4+ lenfosit sayılarında ise artış görülmüştür.
Çalışmamızda HIV/HBV ko-enfeksiyonlu hastaların tamamında bulaş yolunun cinsel temas olduğunu saptadık. Hepatit B virüs ile karşılaşan olgularımızın hiçbirinde intravenöz ilaç kullanım öyküsü yoktu. Olguların hepsinde heteroseksüel temas vardı. Konuyla ilgili bir çalışmada olguların %54’ünde heteroseksüel, %46’sında homoseksüel temas öyküsü bildirilmiştir[13].
Çalışmamızda HIV/HCV ko-enfeksiyonu %2,6 saptandı. Başka bir çalışmada ko-enfeksiyon oranı %6 bulunmuştur[7]. ABD ve Avrupa’da bu oran %15-30 arasındadır[16, 17]. Bu durum bulaş yoluna göre değişmektedir. İntravenöz ilaç kullanımı olan HIV/AIDS hastalarında HCV ko-enfeksiyonu %50-95 arasında görülmüştür[18]. Bununla birlikte HCV cinsel yolla nadir bulaşmasına rağmen bazı çalışmalar HIV ile enfekte homoseksüellerde cinsel yolla bulaş riskinin yüksek olduğunu vurgulamışlardır[19-21]. Çalışmamızdaki üç hastanın ikisinde (%66) intravenöz ilaç kullanımı ve heteroseksüel ilişki öyküsü vardı.
Çalışmamızda HIV/HCV ko-enfeksiyonlu üç hastanın birinde (%33) kompanse karaciğer siroz bulguları vardı. İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu HCV enfeksiyonunun seyrini olumsuz yönde etkilemekte ve karaciğerle ilişkili morbidite ve mortalite oranları ko-enfekte hastalarda daha yüksek bildirilmektedir[5, 22]. Ko-enfekte hastalarda, HIV (-) kronik hepatit C’lilere göre HCV’nin viral yükü daha yüksek, viral klirens daha düşük ve dekompansasyona gidiş daha hızlıdır[23]. Ko-enfekte hastalarda ART ile aminotransferaz enzimlerinde yükselme görülebilmektedir, ancak uzun dönemde ART’nin kronik HCV kliniğini iyileştirdiği gösterilmiştir[24, 25]. CD4 T-lenfosit düzeyi <200 hücre/mm3 olan hastalarda öncelikle ART’nin başlanması ve CD4 T-lenfosit düzeyi yükseldikten sonra kronik HCV enfeksiyonu tedavisinin başlanması önerilmektedir[26, 27]. Hepatit C virüs RNA’sı (+) olan kompanse sirotik olguya tanı anındaki CD4 T-lenfosit sayısı 150 hücre/mm3 olduğundan önce ART başlandı, CD4 T-lenfosit düzeyi arttıktan sonra karaciğer biyopsisi yapılmadan kronik HCV tedavisi planlandı. Genotip 3 HCV ile enfekte olan hastanın başlangıç HCV RNA düzeyi 1,7 milyon IU/ml iken, altı aylık pegile interferon alfa 2b ve ribavirin tedavisi sonrasında negatifleşti. Hepatit C virüs RNA’sı (-) ve CD4 T-lenfosit sayısı yüksek olan iki olguya ise kronik HCV tedavisi verilmedi.
Bu olguya sadece bir kez HCV RNA düzeyi bakmak çalışmamızın kısıtlılıklarındandı. Naggie ve ark.’nın[28] genotip 1 ve 4 HCV koenfekte, direkt etkili antivirallerin kullanıldığı 322 hastadan oluşan çalışmasında kalıcı virolojik yanıt oranı %96 bulunmuştur.
Sonuç
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma için Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (Protokol no: 2016/109), Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Medikal ve/veya Cerrahi ve/veya Tanısal Uygulama: Ahmet Şahin, Mustafa Namıduru, Vuslat Boşnak, Konsept: Ahmet Şahin, Mustafa Namıduru, Vuslat Boşnak, Dizayn: Ahmet Şahin, Mustafa Namıduru, Vuslat Boşnak, Veri Toplama veya İşleme: Ahmet Şahin, İlkay Karaoğlan, Vuslat Boşnak, Analiz veya Yorumlama: Ahmet Şahin, Sema Tekin Şahin, Vuslat Boşnak, Literatür Arama: Ahmet Şahin, Yazan: Ahmet Şahin, Vuslat Boşnak.
Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.
Kaynakça
Koziel MJ, Peters MG. Viral hepatitis in HIV infection. N Engl J Med. 2007;356:1445-54.
Feld JJ, Ocama P, Ronald A. The liver in HIV in Africa. Antivir Ther. 2005;10:953-65.
Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G. Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2007;46:160-70.
Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S, Antunes F, Ledergerber B, Katlama C, Zilmer K, Vella S, Kirk O, Lundgren JD, Euro SG. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS. 2005;19:593- 601.
Weber R, Sabin CA, Friis-Moller N, Reiss P, El-Sadr WM, Kirk O, Dabis F, Law MG, Pradier C, De Wit S, Akerlund B, Calvo G, Monforte A, Rickenbach M, Ledergerber B, Phillips AN, Lundgren JD. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med. 2006;166:1632-41.
Thio CL, Smeaton L, Saulynas M, Hwang H, Saravanan S, Kulkarni S, Hakim J, Nyirenda M, Iqbal HS, Lalloo UG, Mehta AS, Hollabaugh K, Campbell TB, Lockman S, Currier JS. Characterization of HIV-HBV coinfection in a multinational HIV-infected cohort. AIDS. 2013;27:191-201.
Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr., Phair J, Visscher B, Munoz A, Thomas DL, Multicenter ACS. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet. 2002;360:1921-6.
Kirk GD, Mehta SH, Astemborski J, Galai N, Washington J, Higgins Y, Balagopal A, Thomas DL. HIV, age, and the severity of hepatitis C virusrelated liver disease: a cohort study. Ann Intern Med. 2013;158:658-66.
Puoti M, Airoldi M, Bruno R, Zanini B, Spinetti A, Pezzoli C, Patroni A, Castelli F, Sacchi P, Filice G, Carosi G. Hepatitis B virus co-infection in human immunodeficiency virus-infected subjects. AIDS Rev. 2002;4:27-35.
Patassi A, Benaboud S, Landoh DE, Salou M, Dagnra AC, Saka B, Krivine A, Meritet JF, Pitche P, Salmon-Ceron D. Hepatitis B infection in HIV-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy in Lome, Togo: Prevalence and molecular consequences. S Afr Med J. 2016;106:634-9.
Kellerman SE, Hanson DL, McNaghten AD, Fleming PL. Prevalence of chronic hepatitis B and incidence of acute hepatitis B infection in human immunodeficiency virus-infected subjects. J Infect Dis. 2003;188:571-7.
Sulkowski MS. Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol. 2008;48:353-67.
Karaosmanoglu HK, Aydın OA, İnce ER, Nazlıcan Ö. Seroprevalence of Hepatitis B and Hepatitis C in Patients with HIV/AIDS. Viral Hepatit Dergisi. 2009;14:53-6.
Matthews GV, Avihingsanon A, Lewin SR, Amin J, Rerknimitr R, Petcharapirat P, Marks P, Sasadeusz J, Cooper DA, Bowden S, Locarnini S, Ruxrungtham K, Dore GJ. A randomized trial of combination hepatitis B therapy in HIV/ HBV coinfected antiretroviral naive individuals in Thailand. Hepatology. 2008;48:1062-9.
Kosi L, Reiberger T, Payer BA, Grabmeier-Pfistershammer K, Strassl R, Rieger A, Peck-Radosavljevic M. Five-year on-treatment efficacy of lamivudine-, tenofovir- and tenofovir + emtricitabine-based HAART in HBV-HIVcoinfected patients. J Viral Hepat. 2012;19:801-10.
Sherman KE, Rouster SD, Chung RT, Rajicic N. Hepatitis C Virus prevalence among patients infected with Human Immunodeficiency Virus: a crosssectional analysis of the US adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis. 2002;34:831-7.
Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, Reiss P, Thiebaut R, Weiland O, Yazdanpanah Y, Zeuzem S, European Consensus Conference Jury. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV coinfected patients. J Hepatol. 2005;42:615-24.
Sulkowski MS, Thomas DL. Hepatitis C in the HIV-Infected Person. Ann Intern Med. 2003;138:197-207.
Cotte L, Chevallier Queyron P, Schlienger I, Trabaud MA, Brochier C, Andre P, Zoulim F. Sexually transmitted HCV infection and reinfection in HIVinfected homosexual men. Gastroenterol Clin Biol. 2009;33:977-80.
Ghosn J, Thibault V, Delaugerre C, Fontaine H, Lortholary O, Rouzioux C, Pol S, Chaix ML. Sexually transmitted hepatitis C virus superinfection in HIV/hepatitis C virus co-infected men who have sex with men. AIDS. 2008;22:658-61.
van de Laar TJ, van der Bij AK, Prins M, Bruisten SM, Brinkman K, Ruys TA, van der Meer JT, de Vries HJ, Mulder JW, van Agtmael M, Jurriaans S, Wolthers KC, Coutinho RA. Increase in HCV incidence among men who have sex with men in Amsterdam most likely caused by sexual transmission. J Infect Dis. 2007;196:230-8.
Bica I, McGovern B, Dhar R, Stone D, McGowan K, Scheib R, Snydman DR. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2001;32:492-7.
Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, Anania FA, Schaeffer M, Galai N, Nolt K, Nelson KE, Strathdee SA, Johnson L, Laeyendecker O, Boitnott J, Wilson LE, Vlahov D. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA. 2000;284:450-6.
Shafran SD. Early initiation of antiretroviral therapy: the current best way to reduce liver-related deaths in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;44:551-6.
Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange JM. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31.
Avidan NU, Goldstein D, Rozenberg L, McLaughlin M, Ferenci P, Masur H, Buti M, Fauci AS, Polis MA, Kottilil S. Hepatitis C viral kinetics during treatment with peg IFN-alpha-2b in HIV/HCV coinfected patients as a function of baseline CD4+ T-cell counts. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;52:452-8.
Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, Cargnel A, Benhamou Y, Peters M, Mauss S, Brau N, Hatzakis A, Pol S, Rockstroh J. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS. 2007;21:1073-89.
Naggie S, Cooper C, Saag M, Workowski K, Ruane P, Towner WJ, Marks K, Luetkemeyer A, Baden RP, Sax PE, Gane E, Santana-Bagur J, Stamm LM, Yang JC, German P, Dvory-Sobol H, Ni L, Pang PS, McHutchison JG, Stedman CA, Morales-Ramirez JO, Brau N, Jayaweera D, Colson AE, Tebas P, Wong DK, Dieterich D, Sulkowski M, Investigators ION. Ledipasvir and Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1. N Engl J Med. 2015;373:705-13.
