Öz
Giriş: Karbapenem-dirençli (CR) Klebsiella pneumoniae, CR Enterobacteriaceae (CRE) türlerinin en yaygın olanlarından biridir ve birçok antibiyotiğe dirençlidir. Bu mikroorganizmaların enfeksiyonlarında genellikle kombine antibiyotik kullanımı tercih edilmektedir. Bu çalışmanın amacı CR K. pneumoniae suşlarında meropenem (MEM), fosfomisin (FOS), kolistin (CS) ve tigesiklin (TGC) arasındaki in vitro sinerjiyi göstermektir.
Gereç ve Yöntem: Toplam 52 CR-Kp suşu dahil edildi. Suşları tanımlamak için MicroScan WalkAway plus Sistemi (Beckman Coulter) kullanıldı. İzolatların antibiyotik duyarlıkları MicroScan Gram-olumsuz panel tip 44 (Beckman Culture) kullanılarak MicroScan WalkAway cihazında (Beckman Culture) antibiyotiklerin minimal inhibitör konsantrasyonları (MIC) ve ESBL oluşumu tespit edildi. Sinerji çalışmaları mikro seyreltme dama tahtası yöntemi ile yapıldı. Sonuçları yorumlamak için fraksiyonel bir inhibitör konsantrasyon indeksi kullanıldı.
Bulgular: Elli iki suşun 11’i sadece karbapenem (MEM) direncine sahipti. Suşların 23’ü aynı zamanda FOS’ye, 27’si CS’ye ve sekizi TGC’ye dirençliydi. Antibiyotik kombinasyonları karşılaştırıldığında MEM + FOS, MEM + CS ve CS + TGC suşlarımızda en iyi sinerjiyi gösterdi. Diğer taraftan MEM + TGC ile en düşük sinerji gözlendi ve fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,005). Ek olarak, antibiyotik kombinasyonları MIC değerleri açısından karşılaştırıldığında, en düşük MIC konsantrasyonu MEM + FOS kombinasyonunda gözlenmiştir. Suşlarımızın 10’unda karbapenem direncinin yanı sıra ESBL pozitifliği vardı. Bu suşlarda hiçbir kombinasyon %50’den fazla sinerjistik etki göstermedi.
Sonuç: Bu çalışma CR-Kp suşlarımızda yüksek FOS ve CS direncinin de mevcut olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, burada belirtilen bir veya daha fazla antibiyotiğe direnç durumunda bile, bu antibiyotiklerle, özellikle MEM + FOS, MEM + CS ve CS + TGC ile kombinasyon halinde önemli oranda in vitro sinerji elde edilebileceği gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: K. pneumoniae, fosfomisin, kolistin, tigesiklin sinerji
Kaynakça
Bakthavatchalam YD, Shankar A, Muthuirulandi Sethuvel DP, Asokan K, Kanthan K, Veeraraghavan B. Synergistic activity of fosfomycin-meropenem and fosfomycin-colistin against carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae: an in vitro evidence. Future Sci OA. 2020;6:FSO461.
Roussos N, Karageorgopoulos DE, Samonis G, Falagas ME. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of patients with systemic infections. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:506-15.
Davies TA, Shang W, Bush K, Flamm RK. Affinity of doripenem and comparators to penicillin-binding proteins in Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:1510-2.
Bakthavatchalam YD, Pragasam AK, Biswas I, Veeraraghavan B. Polymyxin susceptibility testing, interpretative breakpoints and resistance mechanisms: An update. J Glob Antimicrob Resist. 2018;12:124-36.
Stürenburg E, Lang M, Horstkotte MA, Laufs R, Mack D. Evaluation of the MicroScan ESBL plus confirmation panel for detection of extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of oxyimino-cephalosporin-resistant Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother. 2004;54:870-5.
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 10.0, valid from 2020-01-01. Available from: http://www.eucast.org
Food and Drug Administration (FDA). FDA-Identified Interpretive Criteria. Last accessed date: 05.06.2020. Available from: https://www.fda.gov/drugs/development-resources/tigecycline-injection-products
Moody J. Synergism testing: broth microdilution checkerboard and broth macrodilution methods. In: Garcia LS, editor. Clinical Microbiology Procedures Handbook. Washington, DC: ASM Press; 2010. p. 5.12.11-5.12.23.
World Health Organization (WHO). WHO Regional Office for Europe: Central Asian and European Surveillance of Antimicrobial Resistance Annual Report. 2019;95-101. Available from: https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0003/418863/53373-WHO-CAESAR-annual-report-2019.pdf
Petrosillo N, Giannella M, Lewis R, Viale P. Treatment of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: the state of the art. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11:159-77.
Evren E, Azap OK, Çolakoğlu Ş, Arslan H. In vitro activity of fosfomycin in combination with imipenem, meropenem, colistin and tigecycline against OXA 48-positive Klebsiella pneumoniae strains. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;76:335-8.
Samonis G, Maraki S, Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK, Falagas ME. Synergy of fosfomycin with carbapenems, colistin, netilmicin, and tigecycline against multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:695-701.
Süzük Yıldız S, Kaşkatepe B, Şimşek H, Sarıgüzel FM. High rate of colistin and fosfomycin resistance among carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Turkey. Acta Microbiol Immunol Hung. 2019;66:103-12.
Kaase M, Szabados F, Anders A, Gatermann SG. Fosfomycin susceptibility in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from Germany. J Clin Microbiol. 2014;52:1893-7.
van Duin D, Perez F, Rudin SD, Cober E, Hanrahan J, Ziegler J, Webber R, Fox J, Mason P, Richter SS, Cline M, Hall GS, Kaye KS, Jacobs MR, Kalayjian RC, Salata RA, Segre JA, Conlan S, Evans S, Fowler VG Jr, Bonomo RA. Surveillance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: tracking molecular epidemiology and outcomes through a regional network. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:4035-41.
Falagas ME, Athanasaki F, Voulgaris GL, Triarides NA, Vardakas KZ. Resistance to fosfomycin: Mechanisms, Frequency and Clinical Consequences. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:22-8.
Veeraraghavan B, Perumalla SK, Devanga Ragupathi NK, Pragasam AK, Muthuirulandi Sethuvel DP, Inian S, Inbanathan FY. Coexistence of Fosfomycin and Colistin Resistance in Klebsiella pneumoniae: Whole-Genome Shotgun Sequencing. Genome Announc. 2016;4:e01303-16.
Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. Clin Microbiol Rev. 2016;29:321-47.
Dundar D, Duymaz Z, Genc S, Er DK, İrvem A, Kandemir N. In vitro activities of imipenem-colistin, imipenem-tigecycline, and tigecycline-colistin combinations against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. J Chemother. 2018;30:342-7.
Ku YH, Chen CC, Lee MF, Chuang YC, Tang HJ, Yu WL. Comparison of synergism between colistin, fosfomycin and tigecycline against extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae isolates or with carbapenem resistance. J Microbiol Immunol Infect. 2017;50:931-9.
Perdigão Neto LV, Oliveira MS, Martins RCR, Marchi AP, Gaudereto JJ, da Costa LATJ, de Lima LFA, Takeda CFV, Costa SF, Levin AS. Fosfomycin in severe infections due to genetically distinct pan-drug-resistant Gram-negative microorganisms: synergy with meropenem. J Antimicrob Chemother. 2019;74:177-81.
