Öz
Giriş: Klebsiella pneumoniae gibi karbapenem dirençli bakterilerle gelişen enfeksiyonlar antibiyotik seçeneklerinin kısıtlı olması nedeniyle tüm dünyada önemli bir sorundur. Direnç gelişme ve toksisite endişeleri ve olası sinerjistik etkilerinden faydalanmak için karbapenem dirençli bakterilerin tedavisinde antibiyotik kombinasyonları tercih edilmektedir. Diğer karbapenemazlarla karşılaştırıldığında oksasilinaz-48 (OXA-48) karbapenemaz üreten K. pneumoniae için sinerji verisi yetersizdir. Kolistin-meropenem, kolistin-vankomisin, kolistin-minosiklin ve meropenem-minosiklin kombinasyonlarının OXA-48 karbapenemaz üreten K. pneumoniae üstündeki sinerjistik etkilerinin değerlendirilmesi hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Daha önce yapılan bir çalışma kapsamında, Mayıs 2012-Nisan 2013 arasında toplanan ertapenem dirençli K. pneumoniae suşlarının klonal analizleri “tekrarlayan element palindromik-polimeraz zincir reaksiyonu” (Rep-PZR) ile, karbapenemaz genlerinin tayini ise bir multipleks PZR ile yapılmıştır. Sadece OXA-48 karbapenemaz geni içeren suşlardan her klondan birer tane olacak şekilde bir örnek seçilmiştir. Çalışılan antimikrobiyaller için minimum inhibitör konsantrasyonlar sıvı mikrodilüsyon yöntemiyle belirlenmiştir. Seçilen suşlara karşı kolistin-meropenem, kolistin-vankomisin, kolistin-minosiklin ve meropenem-minosiklin kombinasyonlarının sinerjistik etkileri dama tahtası yöntemiyle Ekim 2018-Mart 2019 arasında araştırılmıştır.
Bulgular: Farklı klonlara ait on dört OXA-48 karbapenemaz üreten K. pneumoniae suşunun tamamı kolistine dirençliydi. Üç suş meropeneme orta duyarlıyken diğerleri duyarlıydı. Beş suş minosikline duyarlıyken diğer suşlar orta duyarlıydı. En yüksek sinerji, yedi (%50) suşta meropenem ve minosiklin arasında bulundu. Kolistin-minosiklin, kolistin-meropenem ve kolistin-vankomisin kombinasyonları için sinerjistik etkileşim sırasıyla beş (%35,7), dört (%28,6) ve üç (%21,4) suşta saptandı. Kombinasyonların hiçbirinde antagonistik etkileşim gözlenmedi.
Sonuç: Çalışılan bütün antibiyotik kombinasyonlarda sinerjistik etkileşim saptansa da minosiklin temelli kombinasyonların klinik çalışmalar için cesaretlendiren ve umut vadeden sonuçları vardır.
Anahtar Kelimeler: Dama tahtası, sinerji testi, polimiksin E, oksasilinaz-48, karbapenemaz, in vitro
Kaynakça
Girmenia C, Serrao A, Canichella M. Epidemiology of Carbapenem Resistant Klebsiella pneumoniae Infections in Mediterranean Countries. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016;8:e2016032.
Evren E, Azap OK, Çolakoğlu Ş, Arslan H. In vitro activity of fosfomycin in combination with imipenem, meropenem, colistin and tigecycline against OXA 48-positive Klebsiella pneumoniae strains. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;76:335-8.
Bedenič B, Car H, Slačanac D, Sviben M, Čačič M, Lukič-Grlič A, Benčič A, Šijak D, Tripkovič M, Beader N. In vitro synergy and postantibiotic effect of colistin combinations with meropenem and vancomycin against Enterobacteriaceae with multiple carbapenem resistance mechanisms. J Infect Chemother. 2018;24:1016-9.
Laishram S, Anandan S, Devi BY, Elakkiya M, Priyanka B, Bhuvaneshwari T, Peter JV, Subramani K, Balaji V. Determination of synergy between sulbactam, meropenem and colistin in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii isolates and correlation with the molecular mechanism of resistance. J Chemother. 2016;28:297-303.
Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, Edwards JE, Gilbert D, Rice LB, Scheld M, Spellberg B, Bartlett J. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
Tascini C, Tagliaferri E, Giani T, Leonildi A, Flammini S, Casini B, Lewis R, Ferranti S, Rossolini GM, Menichetti F. Synergistic activity of colistin plus rifampin against colistin-resistant KPC-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:3990-3.
Gaibani P, Lombardo D, Lewis RE, Mercuri M, Bonora S, Landini MP, Ambretti S. In vitro activity and post-antibiotic effects of colistin in combination with other antimicrobials against colistin-resistant KPC-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream isolates. J Antimicrob Chemother. 2014;69:1856-65.
Pogue JM, Neelakanta A, Mynatt RP, Sharma S, Lephart P, Kaye KS. Carbapenem-resistance in gram-negative bacilli and intravenous minocycline: an antimicrobial stewardship approach at the Detroit Medical Center. Clin Infect Dis. 2014;59(Suppl 6):S388-93.
Schwaber MJ, Klarfeld-Lidji S, Navon-Venezia S, Schwartz D, Leavitt A, Carmeli Y. Predictors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae acquisition among hospitalized adults and effect of acquisition on mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:1028-33.
Patel G, Huprikar S, Factor SH, Jenkins SG, Calfee DP. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29:1099-106.
Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, Trecarichi EM, Tumietto F, Marchese A, Spanu T, Ambretti S, Ginocchio F, Cristini F, Losito AR, Tedeschi S, Cauda R, Bassetti M. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae : importance of combination therapy. Clin Infect Dis. 2012;55:943-50.
Brennan-Krohn T, Pironti A, Kirby JE. Synergistic Activity of Colistin-Containing Combinations against Colistin-Resistant Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62:e00873-18.
Huang D, Yu B, Diep JK, Sharma R, Dudley M, Monteiro J, Kaye KS, Pogue JM, Abboud CS, Rao GG. In Vitro Assessment of Combined Polymyxin B and Minocycline Therapy against Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC)-Producing K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61:e00073-17.
Erturk Sengel B, Altinkanat Gelmez G, Soyletir G, Korten V. In vitro synergistic activity of fosfomycin in combination with meropenem, amikacin and colistin against OXA-48 and/or NDM-producing Klebsiella pneumoniae. J Chemother. 2020;32:237-43.
Lee CR, Lee JH, Park KS, Kim YB, Jeong BC, Lee SH. Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae : Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods. Front Microbiol. 2016;7:895.
Poirel L, Héritier C, Tolün V, Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:15-22.
Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 9.0 ed: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; 2019.
Christian G. Giske LM-M, Rafael Cantón, Stefania Stefani, Youri Glupczynski, Patrice Nordmann, Mandy Wootton, Vivi Miriagou, Gunnar Skov Simonsen, Helena Zemlickova, James Cohen-Stuart, Marek Gniadkowski. EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance. Vol 2: the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; 2017:4-9.
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (2014). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fourth Informational Supplement. CLSI Document M100-S24, Wayne, 34.
Moody J. Synergism Testing: Broth Microdilution Checkerboard and Broth Macrodilution Methods. In: Garcia LS (ed). Clinical Microbiology Procedures Handbook. 3 rd Edition ed. Washington, DC: ASM Press; 2010:140-62.
Vardakas KZ, Athanassaki F, Pitiriga V, Falagas ME. Clinical relevance of in vitro synergistic activity of antibiotics for multidrug-resistant Gram-negative infections: A systematic review. J Glob Antimicrob Resist. 2019;17:250-9.
Vidaillac C, Benichou L, Duval RE. In vitro synergy of colistin combinations against colistin-resistant Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa , and Klebsiella pneumoniae isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:4856-61.
Matuschek E, Åhman J, Webster C, Kahlmeter G. Antimicrobial susceptibility testing of colistin - evaluation of seven commercial MIC products against standard broth microdilution for Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas aeruginosa , and Acinetobacter spp. Clin Microbiol Infect. 2018;24:865-70.
Balkan II, Aygün G, Aydın S, Mutcalı SI, Kara Z, Kuşkucu M, Midilli K, Şemen V, Aras S, Yemişen M, Mete B, Özaras R, Saltoğlu N, Tabak F, Öztürk R. Blood stream infections due to OXA-48-like carbapenemase-producing Enterobacteriaceae : treatment and survival. Int J Infect Dis. 2014;26:51-6.
Akova M, Daikos GL, Tzouvelekis L, Carmeli Y. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-48.
Gordon NC, Png K, Wareham DW. Potent synergy and sustained bactericidal activity of a vancomycin-colistin combination versus multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:5316-22.
Ritchie DJ, Garavaglia-Wilson A. A review of intravenous minocycline for treatment of multidrug-resistant Acinetobacter infections. Clin Infect Dis. 2014;59(Suppl 6):S374-80.
Bowers DR, Cao H, Zhou J, Ledesma KR, Sun D, Lomovskaya O, Tam VH. Assessment of minocycline and polymyxin B combination against Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:2720-5.
Brennan-Krohn T, Truelson KA, Smith KP, Kirby JE. Screening for synergistic activity of antimicrobial combinations against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae using inkjet printer-based technology. J Antimicrob Chemother. 2017;72:2775-81.
