Öz
Giriş: Karbapenem dirençli ve kolistine duyarlı Klebsiella pneumonia (K. pneumoniae) ile sıçanlarda oluşturulan deneysel sepsis modelinde ikili karbapenem tedavisinin (meropenem + ertapenem kombinasyonu) etkinliğini araştırmak ve ayrıca ikili karbapenem tedavisinin etkinliğini kolistin ve meropenem monoterapisi ile karşılaştırmak.
Gereç ve Yöntem: blaOXA-48 ve blaNDM karbapenemaz genlerini taşıdığı bilinen K. pneumoniae izolatı ile 1-2x108 koloni oluşturan birim/ml inokülüm hazırlandı. Bu inokulum toplam 40 sıçana (20 erkek/20 dişi) intraperitoneal olarak enjekte edilerek sepsis modeli oluşturuldu. Sonrasında sıçanlar kontrol, kolistin, meropenem ve meropenem + ertapenem kombinasyon grubu olmak üzere dört eşit gruba ayrıldı, sepsis bulguları ve mortalite açısından 24 saat takip edildi. Daha sonra sıçanlara ötenazi yapıldı ve kan kültürleri alındı.
Bulgular: Yirmi dört saatin sonunda kontrol veya tedavi gruplarındaki sıçanların hiçbiri ölmedi. Kontrol grubundaki sıçanların tamamında, kolistin grubundaki beş, meropenem grubundaki yedi ve meropenem + ertapenem kombinasyon grubundaki beş sıçanda K. pneumonia üremesi gözlendi. Kontrol grubu ile kolistin grubu ve kontrol grubu ile meropenem + ertapenem kombinasyon grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p=0,033 ve p=0,033). Kontrol grubu ile meropenem monoterapi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,215). Kolistin grubu ile meropenem + ertapenem kombinasyon grubu arasında üreme olmayan kan kültürü sayıları benzerdi, istatistiksel olarak da bu iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p=1). Tedavi grupları arasında ortalama üreme zamanları (dakika olarak) karşılaştırıldığında: kolistin grubu 642,6 ± 116,4, meropenem grubu 582,6 ± 107,7 ve meropenem + ertapenem kombinasyon grubu 701,2 ± 70,4 dakika olarak bulundu.
Sonuç: Meropenem + ertapenem kombinasyon tedavisi etkinlik açısından kolistin monoterapisine benzer bulundu. Kan kültürlerindeki ortalama üreme zamanı, kombinasyon grubunda kolistin ve meropenem monoterapi gruplarına gore daha uzun saptandı.
Anahtar Kelimeler: Klebsiella pneumoniae, ikili karbapenem tedavisi, deneysel sıçan sepsis modeli
Kaynakça
WHO (2021) Central Asian and European Surveillance of Antimicrobial Resistance: Annual report 2019. In: Cent. Asian Eur. Surveill. Antimicrob. Resist. Available from: https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/antimicrobialresistance/publications/2019/central-asian-and-european-surveillance-of-antimicrobial-resistance.-annual-report-2019
ECDC (2020) Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net) Annual Epidemiological Report for 2019. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/surveillance-antimicrobial-resistance-Europe-2019.pdf
Castanheira M, Deshpande LM, Mendes RE, Canton R, Sader HS, Jones RN. Variations in the Occurrence of Resistance Phenotypes and Carbapenemase Genes Among Enterobacteriaceae Isolates in 20 Years of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Open Forum Infect Dis. 2019;6(Suppl 1):S23-33.
Hekimoğlu C, Batır E, Yıldırım Gözel E, Altun D. Ulusal sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyonlar surveyans ağı (ushiesa) özet raporu 2020. Available from: https://www.researchgate.net/publication/352716545_ULUSAL_SAGLIK_HIZMETI_ILISKILI_ ENFEKSIYONLAR_SURVEYANS_AGI_USHIESA_OZET_RAPORU_2020
Bulik CC, Nicolau DP. Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3002-4.
Toledo PV, Tuon FF, Bail L, Manente F, Arruda P, Aranha-Junior AA. Experimental model for treatment of extended spectrum betalactamase producing-Klebsiella pneumoniae. Arq Bras Cir Dig. 2014;27:168-71.
Göl Serin B, Köse Ş, Yilmaz O, Yildirim M, Akbulut I, Serin Senger S, Akkoçlu G, Diniz G, Serin S. An evaluation of the effect of ertapenem in rats with sepsis created by cecal ligation and puncture. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2019;25:427-32.
Cirioni O, Simonetti O, Pierpaoli E, Barucca A, Ghiselli R, Orlando F, Pelloni M, Trombettoni MM, Guerrieri M, Offidani A, Giacometti A, Provinciali M. Colistin enhances therapeutic efficacy of daptomycin or teicoplanin in a murine model of multiresistant Acinetobacter baumannii sepsis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2016;86:392-8.
Süzük Yıldız S, Şimşek H, Bakkaloğlu Z, Numanoğlu Çevik Y, Hekimoğlu CH, Kılıç S, Alp Meşe E. The Epidemiology of Carbapenemases in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Isolated in 2019 in Turkey. Mikrobiyol Bul. 2021;55:1-16.
Mashni O, Nazer L, Le J. Critical Review of Double-Carbapenem Therapy for the Treatment of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae. Ann Pharmacother. 2019;53:70-81.
Toledo PV, Tuon FF, Arend L, Aranha Junior AA. Efficacy of tigecycline, polymyxin, gentamicin, meropenem and associations in experimental Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae non-lethal sepsis. Braz J Infect Dis. 2014;18:574-5.
Tumbarello M, Trecarichi EM, De Rosa FG, Giannella M, Giacobbe DR, Bassetti M, Losito AR, Bartoletti M, Del Bono V, Corcione S, Maiuro G, Tedeschi S, Celani L, Cardellino CS, Spanu T, Marchese A, Ambretti S, Cauda R, Viscoli C, Viale P; ISGRI-SITA (Italian Study Group on Resistant Infections of the Società Italiana Terapia Antinfettiva). Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study. J Antimicrob Chemother. 2015;70:2133-43.
Oliva A, Scorzolini L, Cipolla A, Mascellino MT, Cancelli F, Castaldi D, D’Abramo A, D’Agostino C, Russo G, Ciardi MR, Mastroianni CM, Vullo V. In vitro evaluation of different antimicrobial combinations against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: the activity of the double-carbapenem regimen is related to meropenem MIC value. J Antimicrob Chemother. 2017;72:1981-4.
Del Bono V, Giacobbe DR, Marchese A, Parisini A, Fucile C, Coppo E, Marini V, Arena A, Molin A, Martelli A, Gratarola A, Viscoli C, Pelosi P, Mattioli F. Meropenem for treating KPC-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: Should we get to the PK/PD root of the paradox? Virulence. 2017;8:66-73.
Pea F, Della Siega P, Cojutti P, Sartor A, Crapis M, Scarparo C, Bassetti M. Might real-time pharmacokinetic/pharmacodynamic optimisation of high-dose continuous-infusion meropenem improve clinical cure in infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae? Int J Antimicrob Agents. 2017;49:255-8.
Souli M, Karaiskos I, Masgala A, Galani L, Barmpouti E, Giamarellou H. Double-carbapenem combination as salvage therapy for untreatable infections by KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36:1305-15.
Venugopalan V, Nogid B, Le TN, Rahman SM, Bias TE. Double carbapenem therapy (DCT) for bacteremia due to carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP): from test tube to clinical practice. Infect Dis (Lond). 2017;49:867-70.
Oliva A, Scorzolini L, Castaldi D, Gizzi F, De Angelis M, Storto M, D’Abramo A, Aloj F, Mascellino MT, Mastroianni CM, Vullo V. Double-carbapenem regimen, alone or in combination with colistin, in the treatment of infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CR-Kp). J Infect. 2017;74:103-6.
Kosar I, Dinc G, Eren E, Aykemat Y, Kilic M, Kilic H, Doganay M. Investigation of double-carbapenem efficiency in experimental sepsis of colistin-resistant Klebsiella pneumoniae. North Clin Istanb. 2021;8:1138.
Karaiskos I, Lagou S, Pontikis K, Rapti V, Poulakou G. The “Old” and the “New” Antibiotics for MDR Gram-Negative Pathogens: For Whom, When, and How. Front Public Health. 2019;7:151.
Fredborg M, Sondergaard TE, Wang M. Synergistic activities of meropenem double and triple combinations against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017;88:355-60.
Galani I, Nafplioti K, Chatzikonstantinou M, Souli M. In vitro evaluation of double-carbapenem combinations against OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae isolates using time-kill studies. J Med Microbiol. 2018;67:662-8.
Poirel L, Kieffer N, Nordmann P. In vitro evaluation of dual carbapenem combinations against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2016;71:156-61.
Wiskirchen DE, Nordmann P, Crandon JL, Nicolau DP. In vivo efficacy of human simulated regimens of carbapenems and comparator agents against NDM-1-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:1671-7.
Wiskirchen DE, Nordmann P, Crandon JL, Nicolau DP. Efficacy of humanized carbapenem exposures against New Delhi metallo-b-lactamase (NDM-1)-producing Enterobacteriaceae in a murine infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:3936-40.
MacVane SH, Crandon JL, Nichols WW, Nicolau DP. Unexpected in vivo activity of ceftazidime alone and in combination with avibactam against New Delhi metallo-b-lactamase-producing Enterobacteriaceae in a murine thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:7007-9.
Rosa R, Rudin SD, Rojas LJ, Hujer AM, Perez-Cardona A, Perez F, Bonomo RA, Martinez O, Abbo LM, Ca-margo JF. “Double carbapenem” and oral fosfomycin for the treatment of complicated urinary tract infections cau-sed by blaNDM -harboring Enterobacteriaceae in kidney transplantation. Transpl Infect Dis. 2018;20:e12795.
