İdrar Örneklerinden Soyutlanan Escherichia coli Suşlarında Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz Aktivitesinin ve Ertapenem Etkinliğinin Belirlenmesi

Üriner sistem enfeksiyonlari (ÜSE), toplumda ve hastanede gelisen enfeksiyonlar arasinda ilk sirada yer alan enfeksiyonlardir. Escherichia coli bu enfeksiyonlarda en sik izole edilen etkenler arasindadir. Yaygin antibiyotik kullanimiyla iliskili olarak beta-laktamaz ve özellikle GSBL üreten suslarin sayisi giderek artmakta ve gelisen antimikrobiyal direnç yüzünden morbidite-mortalite ve tedavi maliyetleri artmaktadir. GSBL enzimleri, 1980'li yillardan beri yaygin antibiyotik kullaniminin yarattigi seçici baski sonucu ortaya çikmis, sayi ve çesit yönünden artarak tüm dünyada önemli bir sorun haline gelmistir[1]. GSBL pozitif suslar, hastane enfeksiyonlarinin yani sira toplumda gelisen enfeksiyonlardan da artan siklikla izole edilmektedir. Özellikle toplumda gelisen ÜSE'lerden izole edilen E. coli suslarinda GSBL üretim orani dramatik olarak artmistir[2]. GSBL üreten bakterilerin neden oldugu enfeksiyonlarda risk faktörleri, uzun süre hastanede kalma, yogun bakim ünitesinde yatma, cerrahi islemler, sefalosporin ve aminoglikozid kullanimi olarak saptanmistir. GSBL pozitif izolatlar tüm dünyada oldugu gibi ülkemizde de yaygindir. GSBL prevalansi özellikle genis spektrumlu sefalosporinlerin klinik tedaviye girme zamani ve yaygin kullanimiyla iliskili oldugu için GSBL sentezleyen sus sayisi ülkeler, sehirler, hastaneler ve hatta ayni hastanedeki servisler arasinda bile degisiklik göstermektedir[3]. Ertapenem, günde tek doz kullanima uygun, serum yari ömrü ve etki süresi uzun bir karbapenemdir. Enterobacteriaceae üyeleri, Streptococcus pneumoniae ve birçok anaerop bakteri de dahil olmak üzere gram-pozitif ve gram-negatif bakterileri kapsayan bir etki spektrumu vardir. AncakPseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA ve enterokoklara karsi etkinligi sinirlidir. Komplike üriner sistem enfeksiyonlari, intraabdominal ve pelvik enfeksiyonlar, deri ve yumusak doku enfeksiyonlari ve toplumda gelisen pnömoni gibi birçok klinik durumda rahatlikla kullanilabilmektedir[4]. Hastanede ve toplumda gelisen enfeksiyonlarin tedavisinde ciddi sorunlara yol açan GSBL üreten bakterilerin sikliklarinin düzenli olarak izlenmesi, antibiyotik direnç profilinin çikarilmasi, ampirik tedaviyi yönlendirmede ve tedavi basarisinda önemli yol göstericidir. Bu çalismada mikrobiyoloji laboratuvarina gönderilen idrar örneklerinden izole edilen E. coli suslarinda GSBL aktivitesinin ve son yillarda klinik kullanima giren ertapenemin in vitro etkinliginin arastirilmasi amaçlanmistir.

Bu çalisma, Eylül 2012-Eylül 2013 tarihleri arasinda Mikrobiyoloji Laboratuvarina gönderilen hastanede yatmakta olan veya polikliniklere basvuran hastalara ait üriner örneklerden (idrar örnegi) izole edilen 346 E. coli susu çalisma kapsamina alinarak yapilmistir. Örnekler rutin inceleme amaciyla %5 Koyun Kanli Agar ve Eosin Metilen Blue Agar besiyerlerine ekilmis, 24-48 saat 35°C'de aerop ortamda inkübe edildikten sonra üreyen bakteri suslarinin identifikasyonlari yapilmistir. Bakteri tanimlanmasinda konvansiyonel yöntemler yaninda VITEK2 (bioMerieux, Marcy I'Etoile, France) tam otomatize identifikasyon sistemi kullanilmistir. Tanimlanan bakterilerin antibiyotik duyarlilik testleri ve GSBL oranlarinin belirlenmesi için de CLSI kriterleri esas alinarak VITEK2 sistemiyle degerlendirilmistir. Otomatize VITEK2 sistemi GSBL direncini CLSI standartlarina uygun olarak saptamaktadir. Saptanan identifikasyon ve antibiyogram sonuçlari retrospektif olarak degerlendirilmistir. Bu çalismada, E. coli suslarinda GSBL görülme oranlari belirlenmis, bu bakterilerin GSBL pozitif ve GSBL negatif suslarinin ertapenem duyarliliklarindaki farklarin istatistiksel degerlendirmesi SPSS 16.0 paket programinda ki-kare testiyle yapilmis ve p≤ 0.05 degeri anlamli kabul edilmistir.

Idrar örneklerinden izole edilen 346E. coli susundan 70 (%20.2)'inin GSBL pozitif oldugu saptandi. Hastalarin 186 (%53.8)'si erkek, 160 (%46.2)'i kadin olup, kadinlardan izole edilen E. coli suslarinda GSBL görülme sikligi, erkeklerden izole edilenlere göre istatistiksel olarak anlamli sekilde yüksek bulundu (p< 0.05). E. coli suslarinin tümünün ertapeneme duyarliliklari incelendiginde bu oran %97.4 olarak tespit edildi. Ayrica, GSBL negatif E. coli suslarinin tamami ertapeneme duyarli bulunurken, GSBL pozitif E. coli suslarindan %12.9'unun dirençli oldugu saptandi. GSBL pozitif ve negatif suslar için ertapeneme duyarlilik oranlari arasinda istatistiksel olarak anlamli fark bulundu (p< 0.05).

Plazmidler araciligiyla türler arasinda aktarilabilen GSBL direnci tedavilerin yetersiz kalmasina, hastalarin hastanede yatis sürelerinin uzamasina ve mortalite oranlarinin yükselmesine yol açabilmektedir. GSBL pozitif suslar hastanelerde ciddi salginlar olusturabilmektedir[5]. E. coli suslari arasinda GSBL pozitiflik oraninin artmasi klinikte uygulanan tedavi seçeneklerini sinirlamakta, hastanede yatan hastalarin yatis süresini uzatmakta ve hasta basina düsen toplam maliyeti artirmaktadir[6]. Ülkemizde yapilan çok merkezli bir çalismada (HITIT-2) hastanede gelisen E. coli suslarinda GSBL pozitiflik orani %42 olarak bulunmustur[7]. Tunçcan ve arkadaslarinin yaptiklari diger bir çalismada bu oran %38 olarak saptanmistir[8]. Tüm dünyada GSBL oranlarinin giderek yükseldigi ve bu oranlarin dünyanin farkli bölgelerinde farkli oranlarda gözlendigi belirlenmistir. Çok merkezli bir çalisma olan MYSTIC çalismasinda, Dogu Avrupa hastanelerinde GSBL üreten bakterilerde belirgin bir artis oldugu ve E. coli'deki GSBL oranlarinin Brezilya'da %19.6, Amerika'da %5 oraninda oldugu gösterilmistir[9]. Bizim çalismamizda da idrar örneklerinden izole edilen 346E. coli susundan 70 (%20.2)'inde GSBL pozitifligi saptanmis olup, bu oranlar ülkemizde ve dünyada daha önce saptanan GSBL pozitiflik oranlariyla uyumludur. Kuzucu ve arkadaslarinin yaptiklari bir çalismada GSBL pozitif suslarda ertapenem duyarliligi %98.6 olarak bulunurken, bu suslarin %76'si idrar örneklerinden, %8.6'si yara sürüntüsünden izole edilmistir[10]. Yildirim ve arkadaslarinin çalismasinda ise idrar örneklerinden izole edilen E. coli suslarinda GSBL pozitiflik orani %20.2, ertapeneme direnç orani %2.7 olarak bulunmustur[11]. Uyanik ve arkadaslari ise kan kültürlerinden soyutlanan GSBL pozitif ve GSBL negatif E. coli suslarinda ertapenem duyarliligini %100 olarak belirlemislerdir[12]. Ülkemizde yapilan farkli çalismalarda ertapenem direnç oranlarinin %0-3 arasinda degisim gösterdigi bildirilmekle birlikte, son yapilan bazi çalismalarda bu oranlarin biraz daha yükseldigi ve hatta %10'lara kadar çiktigi belirtilmektedir[13,14,15,16]. Alhambra ve arkadaslari ÜSE'den izole edilen Enterobacteriaceae üyesi 482 bakterinin tümünün ertapeneme duyarli oldugunu bildirmislerdir[17]. Fuchs ve arkadaslari gram-pozitif ve gram-negatif 5558 klinik izolatta ertapenem ve imipenem aktivitesini degerlendirmisler, Enterobacteriaceae ailesinde ertapenem aktivitesinin imipenemden daha yüksek oldugunu bulmuslardir[18]. Bizim çalismamizdaE. coli suslarinda ertapeneme duyarlilik orani %97.4 olarak tespit edildi. Ayrica, GSBL negatif E. coli suslarinin tamami ertapeneme duyarli bulunurken, GSBL pozitifE. coli suslarindan %12.9'unun dirençli oldugu saptandi. Çalismamizi yapilan bu çalismalarla karsilastirdigimizda, saptanan ertapenem direnç oranlarinin biraz yüksek olmakla birlikte uyumlu sonuçlar oldugu görülmüstür. Çalismamizda laboratuvara gönderilen hastalarin örnekleri degerlendirildigi için poliklinikten basvuran hastalarin gerçekten toplumda gelisen enfeksiyonlari yansitip yansitmadigi tam olarak bilinememektedir. Bu durum çalismamizin kisitlayici faktörüdür. Ertapenemin günde tek doz uygulanabilmesi, tedavi maliyetini azaltmakta ve tedavi uyumunu artirmaktadir. Ayrica ayaktan tedavi edilen diyabetik ayak gibi enfeksiyonlarda ve osteomiyelit gibi uzun tedavi süresi olan enfeksiyonlarda uygulama kolayligi da saglamaktadir[19]. Bununla birlikte ertapenemin sadece hastanede yatan hastalara ödenmesi önemli bir dezavantaj olarak karsimiza çikmaktadir. Ertapenemin antianaerop etkinligi yaninda, beta-laktamazlarin çoguna da (TEM, SHV, GSBL vs.) dirençli olmasi diger avantaji olarak görülmekte, bu da antibiyotigin kullanim alanlarini genisletmektedir[20]. Ertapenemin, sistemik enfeksiyon bulgusu olan GSBL pozitif kökenlerle olusan komplike idrar yolu enfeksiyonlarinda kullanilmasi uygundur. Ayrica alt üriner sistemde olusan enfeksiyonlarin tedavisinde fosfomisin ve nitrofurantoinle de oldukça iyi sonuçlar alinmaktadir. Ülkemizde yapilan bir meta-analiz çalismasinda komplike olmayan ÜSE'li hastalarin ampirik tedavisinde fosfomisin, nitrofurantoin ve oral üçüncü kusak sefalosporinlerin uygun alternatif olabilecegini belirtmislerdir[21]. Ayrica Yasar ve arkadaslari fosfomisinin GSBL pozitif ve siprofloksasine de dirençli E. coli izolatlarina bagli gelisen üriner sistem infeksiyonlarinin ayaktan tedavisine uygun bir antibiyotik oldugunu ortaya koymuslardir[22]. E. coli'nin neden oldugu ÜSE'lerin tedavisinde kullanilabilecek antibiyotikler çesitli olmakla birlikte, artan direnç oranlari nedeniyle özellikle yogun bakim ünitesinde yatan hastalarda ampirik tedavi rejimi belirlenirken dikkatli olunmalidir[23]. Dirençli suslarin tedavisinde kullanilabilecek antibiyotik seçenekleri gün geçtikçe azalmaktadir. Giderek artan orandaki GSBL üretimi yüzünden morbidite ve mortalitede artis, tedavi basarisizliklari ve komplikasyon riski ile siklikla karsi karsiya kalinmaktadir. Bu sebeple antibiyotik duyarlilik profillerindeki degisimlerin bölgesel olarak izlenerek direnç durumundaki degisimlerin ve GSBL oranlarinin ortaya konmasi, uygunsuz antibiyotik kullaniminin önlenmesi açisindan oldukça önemlidir. Özellikle GSBL pozitif E. coli suslarinin neden oldugu enfeksiyonlarin antimikrobik ajanlarla tedavisinde yüksek duyarlilik oranina sahip ve günde tek doz olarak kullanim kolayligi getiren ertapenem tedavi seçenekleri arasinda yerini almistir. Bu antibiyotigin akilci kullanilmasinin elimizdeki gücün kisa sürede tüketilmesinin önünü kesecegini düsünmekteyiz.